Uso de corticoesteroides en neumonía: el péndulo vuelve a oscilar

Use of corticosteroids in pneumonia: The pendulum swings back

Vol. 32, No. 1

Enero-junio, 2024

DOI: https://doi. org/10.63675/e812td46

Recibido: 12/3/2024 | Aprobado: 27/4/2024

ISSN (Impresa): 3060-9879
ISSN (En línea): 3060-9887

Autores

Francisco G. Álvarez Aquino
Profesor y maestro. Escuela de Medicina Alix de la Clínica Mayo. Consultante Servicio de Trasplante de Pulmón. Arizona, Estados Unidos.
ORCID: 0000-0002-3692-9757
Correo-e: [email protected]

Cómo citar: Álvarez Aquino F. Uso de corticoesteroides en neumonía: el péndulo vuelve a oscilar. Neumos. 2024;32(1):33-49. Disponible en: https://doi. org/10.63675/e812td46

Resumen

El documento revisa la evidencia sobre el uso de corticoesteroides (CCs) en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), destacando estudios recientes y metaanálisis. Desde 1940, el uso de CCs en infecciones severas ha sido controversial. La base fisiopatológica se centra en mitigar la “tormenta de citoquinas”. Estudios recientes y metaanálisis sugieren que los CCs, especialmente la hidrocortisona, pueden mejorar la supervivencia en NAC severa. Sin embargo, se necesita más investigación para confirmar estas recomendaciones. El uso de CCs debe ser individualizado y administrado tempranamente.

Palabras clave: corticosteroides; neumonía adquirida en la comunidad; infecciones graves; tormenta de citoquinas; hidrocortisona.

Abstract

This document reviews the evidence on the use of corticosteroids (CS) in community-acquired pneumonia (CAP), highlighting recent studies and meta-analyses. Since the 1940s, the use of CS in severe infections has been controversial. The pathophysiological rationale focuses on mitigating the “cytokine storm.” Recent studies and meta-analyses suggest that CS, particularly hydrocortisone, may improve survival in severe CAP. However, further research is needed to confirm these recommendations. The use of CS should be individualized and administered early.

Keywords: corticosteroids; community-acquired pneumonia; severe infections; cytokine storm; hydrocortisone.

Introducción

Quienes hemos ejercido la profesión médica por varias décadas, hemos sido testigos de que el concepto del uso de los corticoesteroides (CCs) en síndromes infecciosos severos ha pasado por todas las penas y glorias propias de las intervenciones controversiales, siendo glorificados y satanizados con igual pasión, basados en la evidencia del momento.

La historia posiblemente empezó en 1940, cuando se publicó un reporte de 17 casos de bronconeumonía, un caso de malaria y seis de “infecciones virales” tratados con extracto de corteza adrenal, sosteniendo que fue efectivo en reducir el período de convalecencia1.

El uso de estas drogas en neumonía y otras infecciones severas tiene una base fisiopatológica esencialmente lógica, ya que desde hace décadas sabemos que muchos pacientes sucumben a las infecciones no por un fallo en la erradicación de los agentes patógenos, sino como consecuencia de una reacción infamatoria sistémica descontrolada, que hoy conocemos como la “tormenta de citoquinas”2, 3, un término de creciente uso desde que se añadió al léxico médico en el 19934, y que ha alcanzado notoriedad luego de la pandemia del virus SARS-COVID-2. Al menos en teoría, drogas capaces de mitigar esta reacción inflamatoria pudiesen tener un efecto beneficioso en estos pacientes, pero probarlo no ha sido tarea fácil.

En los últimos años, existe evidencia creciente de que, usados juiciosamente y en pacientes bien seleccionados, los CCs pudiesen mejorar la supervivencia en pacientes con infecciones severas. En efecto, desde hace más de una década se ha reconocido la existencia el síndrome insuficiencia de CCs en pacientes críticamente enfermos (Critical illness-related corticosteroid insufficiency, o CIRCI, por sus siglas en inglés), y las sociedades de Cuidados Críticos americana y europea (SCCM y ESICM) han publicado guías para su diagnóstico y manejo5, siendo el propósito del mismo restablecer el balance en el axis hipotálamo-pituitario-adrenal6.

En pacientes con neumonía aguda se ha detectado la presencia del CIRCI y, dada la evidencia de que esta respuesta inflamatoria inapropiada contribuye al edema e injuria a nivel de la interface alvéolo-capilar, el uso de esteroides pudiese aportar beneficio para cortar esta cadena. Además, se presume que el uso de CCs pudiese prevenir la reacción tipo Jarisch-Herxheimer, que se ha observado en numerosos reportes inmediatamente después de la institución de la antibioterapia7.

Siendo la neumonía un tópico de especial interés para los neumólogos y, personalmente, una parte esencial en nuestro centro de trasplante de pulmón, nos incentivamos a escribir un resumen de la evidencia actual que promueva nuestro interés en un tema de permanente actualidad para nuestra profesión.

Magnitud del problema

Como todos sabemos, la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), también llamada “el mejor amigo del anciano” por el ilustre médico Sir William Osler, es una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en todo el planeta8, 9. Aunque el advenimiento de la antibioterapia significó un avance fundamental en su tratamiento, es un hecho reconocido que aun en casos donde la terapia apropiada es instituida de forma temprana, la mortalidad continúa siendo inaceptablemente elevada. Como mencionábamos, esto es debido principalmente a una respuesta inflamatoria descontrolada, para la cual los antibióticos son inefectivos3,10. Como resultado, es entendible el interés en tratar de modular esta respuesta inflamatoria.

Revisión de le evidencia

Los reportes del uso de CCs en neumonía son numerosos, varios de ellos publicados décadas atrás y con resultados a veces difíciles de interpretar. De hecho, nuestra revisión encontró más de diez metaanálisis publicados, lo que nos da una idea de lo controversial que es el tema. A continuación, resumiremos algunos de los estudios más importantes, y los metaanálisis más rigurosos, los cuales incluyeron solo estudios prospectivos, aleatorios y doble-ciego. En varios de estos metaanálisis hubo redundancia en los estudios, pero creemos que es conveniente cuando diferentes autores, usando métodos estadísticos distintos, evalúan la evidencia acumulada. Aun así, estos metaanálisis presentan imperfecciones y limitaciones, incluyendo:

  1. El grado de severidad de la neumonía, así como la manera en que se definió el mismo. Es posible que pacientes con mayor respuesta inflamatoria (presumiblemente con neumonía más severa) respondan mejor (o peor) a la administración de CCs.
  2. El corticoesteroide y las dosis usadas.
  3. La duración del tratamiento.
  4. La etiología de la neumonía: en muchos casos es imposible dilucidar a ciencia cierta si fue una neumonía bacteriana o viral.
  5. Falta de datos que especifiquen si los pacientes padecían de alguna enfermedad pulmonar de base. Por ejemplo, la respuesta a los CCs pudiese ser muy diferente entre pacientes con EPOC comparados con pacientes con fibrosis pulmonar.
  6. La edad de los pacientes enrolados, aunque, en general, los pacientes reclutados eran mayores de 60 años, en varios estudios la población estudiada era más joven que lo que vemos en la práctica diaria. Esto es importante, ya que la mortalidad en pacientes con neumonía es significativamente mayor en ancianos11.

Recientemente, los grupos lidereados por Meduri12 (2022) y Dequin13 (2023) publicaron dos estudios de gran importancia, por lo que revisaremos el tema en tres partes:

  1. Los metaanálisis más importantes antes de los estudios de Meduri Y Dequin.
  2. Los dos estudios propiamente dichos.
  3. Los metaanálisis más importantes luego de la publicación estos.

En el año 2015, el grupo de Siemieniuk publicó un metaanálisis que incluyó 12 estudios y casi 2000 pacientes con NAC moderada y severa. Los resultados se resumen debajo:

  1. Una posible reducción en la mortalidad, la cual aparentemente fue diluida cuando se incluyeron pacientes con NAC moderada. Cuando se aisló el grupo con NAC severa, el efecto fue estadísticamente significativo. (p = 0.01).
  2. Se redujo el uso de ventilación mecánica, la incidencia de agravamiento clínico, incluyendo el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA).
  3. Se redujo la duración de la estadía hospitalaria.

Dos años más tarde, 2017, el grupo de Stern y colaboradores publicaron un reporte en el prestigioso Cochrane Library, reportando un extenso resumen de la evidencia disponible, revisando 17 estudios comparando el uso de CCs (por vía oral o endovenosa) con placebo en 2,264 pacientes (1954 adultos, 310 niños) con NAC hospitalizados, con o sin neumonía nosocomial14.

La conclusión del análisis sostiene que, en pacientes con NAC, el uso de CCs se asoció a:

  1. Una disminución en casos de fallos terapéuticos (fatalidades por cualquier causa a 30 días, empeoramiento de las imágenes radiográficas, o falta de mejoría clínica).
  2. Recuperación más rápida.
  3. Hospitalización más corta.
  4. En lo que respecta a efectos secundarios, el uso de CCs se asoció a una mayor incidencia en hiperglicemia, pero no a otros efectos secundarios serios, como infecciones, sangrado gastrointestinal, o miopatía.

Es interesante destacar que, a pesar de lo heterogénea de la muestra, el coeficiente de riesgo de muerte en el grupo tratado fue significativamente menor (CR = 0.65, IC 0.47-0.920). Esta proporción se mantuvo aun cuando se dividió la muestra entre pacientes con NAC severa (n = 419), y no severa (n = 905). Otro dato importante es la dosis de CCs usada, que resultó, en general, ser equivalente a 40 - 50 mg de prednisona al día por 5-10 días.

Basados en la evidencia disponible en ese momento, la Sociedad de Medicina Crítica de los EE. UU. (SCCM) y la Sociedad de Medicina Intensiva Europea (ESICM) recomendaron en sus guías15, de manera condicional el uso de CCs por pacientes hospitalizados (importante recalcar) con NAC. Específicamente recomendaron el uso de una dosis diaria de hidrocortisona < 400 mg EV (o el equivalente en otros CCs).

Por otra parte, en una publicación de consenso conjunta entre la Sociedad Americana del Tórax (ATS) y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) se consideró que la evidencia no era lo suficientemente sólida para emitir una recomendación similar, aunque aceptaron el uso de CCs solo en pacientes considerados de alto riesgo (pacientes con EPOC, asma y sepsis)16. Al entender de los panelistas, en varios de los estudios examinados no se especificó con suficiente detalle la definición de grado de severidad de la neumonía, lo que hacía difícil la interpretación.

Luego, el mundo se vio azotado por la pandemia del COVID-19, y los estudios, mostrando resultados favorables con el uso de CCs17,18, revivieron el interés por su uso en NAC.

En medio de este debate, el grupo de Meduri publicó el estudio ESCAPe12, evaluando el uso de bajas dosis de metilprednisolona (MP) en pacientes críticamente enfermos con NAC. En este, se estudiaron pacientes con NAC suficientemente severa como para requerir admisión a UCI. Para determinar que la neumonía era severa se usaron los criterios establecidos por el consenso ATS/IDSA19. Estos pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para recibir placebo o metilprednisolona por 20 días entre 72-96 horas del diagnóstico de NAC. En general, se acepta que el estudio fue rigurosamente ejecutado, con apego a los principios aceptados en este tipo de intervenciones.

El estudio fue diseñado para tener un poder estadístico suficiente para detectar una reducción absoluta de un 7 % en la mortalidad a 60 días, asumiendo un riesgo de mortalidad basal de un 28 %. Desafortunadamente, de los 1420 pacientes necesarios para probar la hipótesis, solo se pudieron reclutar 586, un número nada desdeñable, pero muy por debajo de lo esperado.

El resultado fue decepcionante: en el grupo tratado con CCs no hubo diferencia significativa en ninguno de los objetivos primarios o secundarios, como en la reducción en la mortalidad, uso de ventilación mecánica, estadía hospitalaria, o calidad de vida. Se ha especulado mucho sobre la razón de este resultado. Entre los argumentos más esgrimidos vale la pena mencionar:

  1. Una muestra insuficiente.
  2. El hecho de que el riesgo de mortalidad basal, que debía ser de un 28 %, resultó ser mucho menor (18 %), lo que pudo hacer mucho más difícil encontrar una diferencia cuando la mortalidad es relativamente baja. Vimos un problema similar durante la pandemia del COVID-19, cuando muchos médicos exponían a través de las redes sociales sus “excelentes resultados” con todo tipo de drogas, generalmente baratas y de fácil acceso. Sabiendo que en pacientes jóvenes y saludables el riesgo basal de mortalidad por el COVID es muy bajo, es imposible discernir el efecto real de estos tratamientos sin aplicar rigurosos conceptos estadísticos, los cuales, como sabemos, nunca se llevaban a cabo en estos reportes.
  3. El hecho de que el 95 % de los pacientes pertenecían al sexo masculino (algo muy común en el escenario donde se realizó el estudio: hospitales de veteranos de guerra de los EE. UU.).
  4. El uso relativamente tardío de los CCs (72-96 horas post diagnóstico de NAC). Existe evidencia que sugiere que en los estadios iniciales de la respuesta inflamatoria los esteroides, a través de sus receptores celulares, disminuyen la producción de citoquinas mediante la regulación de genes pro inflamatorios20, pero que más tarde pudiesen tener un efecto opuesto al reducir la producción de citoquinas antiinflamatorias o incrementando la capacidad fagocítica21.

Luego de este estudio, el grupo de Saleem y colaboradores publicó un nuevo metaanálisis22, que incluyó el reporte de Meduri. Se revisaron 16 estudios prospectivos, aleatorios y doble ciego, que incluyeron 3,863 pacientes tratados con diferentes tipos de CCs (véase Tabla 3 más adelante).

Este metaanálisis concluyó que no hubo diferencias significativas en la mortalidad con el uso de CCs en NAC, aunque un análisis de meta regresión determinó un efecto estadísticamente significativo (p = 0.04) en la mortalidad cuando el riesgo basal era elevado (recordemos que en el estudio de Meduri fue mucho más bajo de lo esperado, de 28 % a 18 %). Esto implica que los CCs pudiesen tener un efecto beneficioso en pacientes con alto riesgo de mortalidad, aunque no pudo determinarse de manera concluyente.

En lo que respecta a objetivos secundarios del estudio, los CCs parece que disminuyen los riesgos de agravamiento, admisión a UCI, y de requerir ventilación mecánica. Por otra parte, no hubo un aumento significativo en efectos adversos en general (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, infecciones) entre los grupos, con excepción de la hiperglicemia. Los autores de este análisis señalan algunas limitaciones, como el hecho de inconsistencias en los estudios revisados a la hora de graduar la severidad de la neumonía, lo que produjo una heterogeneidad significativa en la muestra.

Es importante señalar que este metaanálisis ha recibido críticas que consideramos son válidas:

  1. La ausencia de análisis en grupos determinados, por ejemplo; no hubo una distinción clara entre pacientes con NAC severa y/o leve-moderada. Esto bien pudiese influenciar las conclusiones del análisis, porque se sospecha que los CCs podrían ser efectivos en casos severos con un alto grado de respuesta inflamatoria. Por ejemplo, hay evidencia que sugiere que los CCs son más beneficiosos en pacientes con proteína C reactiva (CRP) > 150 mg/L23.
  2. Se ha criticado la manera en que se determinó el grado de sesgo o inclinación (bias, en inglés) con que los autores graduaron los estudios analizados. Casi todos los demás análisis sobre los mismos estudios asignaron un riesgo de sesgo bajo a los mismos, mientras que Saleem et al. le asignaron un riesgo inusualmente alto, y la metodología usada para llegar a esta conclusión ha sido justamente, en nuestra opinión, cuestionada24. Esta manera de determinar el grado de sesgo en los estudios puede influenciar significativamente en las conclusiones.

Sin duda, uno de los estudios recientes más interesantes sobre el uso de CCs en NAC severa fue el publicado por Dequin y su grupo en Francia13. Este también fue un estudio multicéntrico, controlado, prospectivo, doble ciego y aleatorio, en una población de adultos con NAC severa admitidos a UCI, que incluyó a 800 pacientes. Un grupo fue asignado a recibir hidrocortisona en dosis de 200 mg diarios, administrados por infusión continua, por 8-14 días, dependiendo de la mejoría clínica. El grupo asignado como control recibió placebo, en adición al tratamiento convencional. El principal objetivo para estudiar fue la mortalidad a 28 días.

Hay detalles importantes que debemos resaltar:

  1. El diagnóstico de NAC debió hacerse no más de 48 horas antes de ser enrolado en el estudio.
  2. La severidad de la NAC se definió con base en la presencia de por lo menos uno de los cuatros parámetros descritos debajo:
    1. Necesidad de ventilación mecánica (invasiva o no) con PEEP de +5 cmH2O o mayor;
    2. Uso de cánula nasal de alto flujo con una relación PaO2/FIO2 < 300, administrando un FIO2 ≥ 0.5En pacientes usando una máscara de reservorio, una relación PaO2/FIO2 < 300, administrando un FIO2 ≥ 0.5
    3. Un Índice de Severidad de Neumonía25 > 130 (grado máximo de severidad).
  3. La intervención debió empezarse en las primeras 24 horas luego de haber sido definidos por el puntaje de severidad y recibir la primera dosis de antibióticos.
  4. El tratamiento de 200 mg EV diarios con hidrocortisona se realizó a través de una infusión continua, no administrándola en forma de bolus una o varias veces al día.
  5. La decisión de administrar el tratamiento por 8 o 14 días se tomó en el día #4 del tratamiento. Se decidió administrar el tratamiento por solo 8 días si se cumplían todos los requisitos descritos a continuación:
    1. Paciente respirando espontáneamente.
    2. Relación PaO2/FIO2 > 200.
    3. Mejoría en el puntaje del SOFA (Evaluación secuencial del fallo multiorgánico).
    4. Buenas posibilidades de ser dado de alta antes o para el día #14 desde el inicio del tratamiento.
  6. Se excluyeron aquellos pacientes que ya estaban recibiendo vasopresores, con neumonías virales o por aspiración, inmunosuprimidos, con fibrosis quística, tuberculosis, y pacientes en shock séptico.
  7. 69 % de los pacientes pertenecían al sexo masculino.

La Figura 1 nos muestra la manera en que se organizó el estudio. Nótese que se analizaron un total de 5 948 pacientes, pero solo se enrolaron 800. Las razones por la que excluyeron muchos pacientes fueron variadas (detalladas en el artículo), pero orientadas a eliminar factores que pudiesen influenciar los resultados. La Tabla 1 debajo es un resumen de los resultados del estudio.

Aunque el estudio fue terminado tempranamente debido al advenimiento de la pandemia del SARS-COVID-2, el análisis de los pacientes enrolados mostró una supervivencia que favorecía al grupo tratado con HC, alcanzando significancia estadística (p = 0.006). Es importante señalar que este beneficio perduró a los 90 días.

Otra cifra impresionante es la reducción del riesgo de muerte relativo en los primeros 28 días en un 48 %, una disminución de casi la mitad. Por otra parte, la disminución del riesgo de muerte absoluto fue de un 5.7 %, lo que significa que para salvar una vida con este tratamiento se deben tratar 18 pacientes. Dada la gran incidencia de la NAC alrededor del mundo, este es un número impresionante.

Con respecto a los efectos colaterales de los CCs, no se encontró diferencia en la incidencia de infecciones nosocomiales o sangrado gastrointestinal.

Al igual que el estudio por el grupo Meduri, el de Dequin se considera fue ejecutado con estricta adherencia a los criterios científicos y estadísticos que amerita el caso.



Figura 1. Organización del estudio de Dequin et al.13

Fuente: elaboración propia a partir del estudio de Dequin et al.

Tabla 1. Resumen de resultados principales del estudio Dequin et al.13



Nota: HR: coeficiente de riesgo (hazard ratio); HC hidrocortisona; IC: intervalo de confidencia.

Fuente: elaboración propia a partir del estudio de Dequin et al.

Como era de esperarse, este estudio despertó gran interés en la comunidad médica, y de inmediato surgió la pregunta inevitable: ¿Cómo explicar los resultados opuestos entre el estudio del grupo Meduri y el de grupo Dequin? Las dosis de esteroides fueron similares en potencia, y no se considera que el tipo de esteroide usado influencie el resultado, aunque más tarde veremos evidencia que sugiere lo contrario. En un editorial publicado al respecto26, sus autores detallan varias hipótesis:

  1. Diferencias en el sexo de los pacientes enrolados: 96 % masculino en el estudio de Meduri versus 69 % en el estudio de Dequin.
  2. La etiología de la NAC. En el estudio francés se excluyeron pacientes con NAC viral, basado en evidencia de que pueden ser deletéreos en pacientes con NAC por influenza27. De hecho, el porcentaje de pacientes específicamente diagnosticados con NAC bacteriana basados en estudios bacteriológicos fue elevado.
  3. Más del 70 % de los pacientes en el estudio francés tenían niveles elevados de CRP (aunque no necesariamente > 150 mg/L), que, como habíamos señalado, se ha asociado a una respuesta mejor a los CCs23.

En una carta publicada sobre el estudio de Dequin28, sus autores señalan que la diferencia en la mortalidad pudiera explicarse porque, aunque los pacientes con shock séptico fueron excluidos, 25 % en el grupo placebo vs. 15 % en el grupo tratado desarrollaron esta condición después de ser asignados a sus respectivos grupos, lo que aumentaría la mortalidad en el grupo placebo. Se nos ocurre que pudiéramos argumentar lo opuesto: que tal vez el uso de CCs fue efectivo en prevenir el shock séptico, y eso explica la mejoría en la supervivencia.

Aunque en general se estima que el tipo de CCs usado no debería influenciar el resultado, siempre y cuando se usen en la dosis apropiada (la cual aún no ha sido determinada), existe evidencia de que tal vez diferentes CCs tengan efectos diferentes. Esto podría explicar, por lo menos en parte, los resultados opuestos entre Meduri y Dequin. De hecho, un estudio en el que también participó Meduri, y donde el CCs usado fue hidrocortisona (al igual que Dequin)29, reportó mejoría significativa en la mortalidad, agravamiento de la neumonía, y estadía hospitalaria en pacientes con NAC, aunque fue un estudio con solo 24 pacientes, lo que impide establecer conclusiones sólidas.

En un intrigante metaanálisis, que incluyó 10 estudios y casi 2,000 pacientes, el grupo de See y colaboradores30 comparó los efectos de diferentes CCs en la mortalidad y otras variables en pacientes con NAC, los cuales reproducimos en la Tabla 2, debajo. El estudio reportó beneficios casi extravagantes con el uso de HC en comparación con otros CCs, lo que, según los autores, no se debió a las dosis usadas, porque en general fueron equivalentes.

¿Cómo explicar semejante disparidad entre los efectos de la HC comparado con los demás CCs? Los autores especulan que la HC es un glucocorticoide de corta acción y de baja potencia, lo que, en teoría, le permite modular la respuesta inmune sin interferir con el sistema de defensa del organismo. Además, la HC también tiene efectos mineralocorticoide, a diferencia de los demás CCs, lo que podría ser beneficioso en pacientes con CIRCI. Es importante señalar que otros estudios no han reportado semejantes diferencias, aunque no está claro si los mismos fueron diseñados para estudiarlas.

Tabla 2. Resumen de resultados del metaanálisis de See et al.30



Nota: * Estadísticamente significativo, ↓ disminuyó, ↔ no cambió.

HC: hidrocortisona; MP: metilprednisolona; RR: riesgo relativo; SDRA: síndrome de distrés respiratorio del adulto;

VM: ventilación mecánica.

Fuente: elaboración propia a partir de See et al.

El análisis tiene limitaciones significativas, como admiten sus autores, especialmente en lo que respecta a la heterogeneidad, pero deja abierta la puerta para futuros estudios que corroboren estos hallazgos.

En la parte final de nuestra revisión resumiremos brevemente cinco metaanálisis realizados después del estudio de Dequin, de autoría de los grupos de See, Cheema, Díaz Caballero, Bergmann, y Wu.

El primero30 ya fue discutido arriba. En el reporte de Cheema et al.31, se analizaron 15 estudios, incluyendo 3,252 pacientes con NAC tanto moderada como severa. El uso de CCs en estos pacientes se asoció a una mejoría en la mortalidad, pero solo en pacientes con NAC severa y tratados con HC. También se reportó una mejoría en la incidencia de shock, el uso de VM y en la estadía hospitalaria. Una vez más, el uso de CCs no se asoció con efectos secundarios o complicaciones serias, excepto por hiperglicemia.

El metaanálisis conducido por el grupo de Díaz Caballero32 revisó 18 estudios, incluyendo 4,472 pacientes. El estudio tuvo la virtud de dividir subgrupos específicos de severidad basados en la necesidad o no de ser admitidos a UCI, y encontró una mejoría significativa en la mortalidad, así como también en las admisiones a UCI y la estadía hospitalaria. Los efectos secundarios se limitaron a la hiperglicemia y a un aumento en el número de readmisiones hospitalarias.

Los reportes de Wu33 (un metaanálisis actualizado en el año 2023) y Bergmann34 arrojaron resultados similares, todos mostrando una disminución significativa en la mortalidad, agravamiento de la neumonía y estadía hospitalaria. Una vez más, el único efecto secundario importante fue la hiperglicemia.

Conclusiones

Basados en la revisión de la literatura, y en nuestra propia experiencia, podemos concluir que:

  1. La evidencia actual favorece el uso de CCs en pacientes con NAC, aunque no existe una certeza absoluta de sus potenciales beneficios, los cuales probablemente son más acentuados en pacientes con NAC severa, y/o asociados a estados hiperinflamatorios, reflejados en una CRP muy elevada.
  2. Esta recomendación no debe ser extrapolada a pacientes inmunosuprimidos, con NAC por influenza o aspiración, o que estén recibiendo CCs por alguna otra razón. Semejantes pacientes fueron excluidos en los estudios revisados.
  3. La evidencia reportada sugiere también que el uso de los CCs ha sido asociado a una mejoría en la mortalidad, en la necesidad de aplicar ventilación mecánica (VM), en la incidencia de admisiones a UCI, en el desarrollo de shock séptico, y en la estadía hospitalaria.
  4. Es probable que los CCs administrados más tempranamente sean más efectivos.
  5. No se ha determinado si existe algún corticoesteroide más efectivo que otro.
  6. La hiperglicemia es un efecto secundario universal, pero no hubo diferencias en otros temidos efectos, como el sangrado gastrointestinal, o infecciones nosocomiales.
  7. La evidencia dista mucho de ser perfecta, pero la reproducibilidad de los resultados en múltiples estudios y metaanálisis interpretados por diferentes autores usando diferentes metodologías de análisis, fortalece la recomendación de usarlos. De hecho, la última guía publicada por la Sociedad Americana de Medicina Crítica (SCCM) este año (2024), una actualización de la publicada en el 2017, ahora recomienda su uso en NAC severa.

Como siempre, es imposible no enfatizar que hay que individualizar a cada paciente, que el juicio clínico sigue siendo un factor importantísimo en la decisión de administrar CCs a los pacientes con NAC, pero creemos que los médicos que decidan usarlos cuando no existen contraindicaciones obvias estarán actuando sobre bases sólidas y apoyados por una cantidad sustancial de evidencia publicada. Como el péndulo puede volver a oscilar hacia el otro lado, esto pudiese cambiar en un futuro (no sería la primera vez), pero ese es el “estado del arte” en el año 2024.

A continuación, presentamos tres tablas que elaboramos con base en la información recopilada durante esta revisión. Creemos que resumen lo expuesto en estas páginas.

Tabla 3. Resumen de los 10 metaanálisis más importantes encontrados en nuestra revisión





Nota: nomenclaturas.

↓¤: Estadía en UCI, ¥: solo pacientes con NAC severa fueron incluidos.

¶ Incluyó los reportes de Dequin y Meduri ∞ Incluyó estudio de Meduri, pero no el de Dequin.

§ pacientes con NAC moderada y severa fueron incluidos.

↑ aumentó, ↓ disminuyó, ↔ no cambió.

* Definido de manera clínica, radiológica o admisión a UCI dependiendo del estudio.

DXM: dexametasona; MP: metilprednisolona; P-S: prednisolona; HC hidrocortisona; Pd: prednisona.

NR: no reportado; VM: uso de ventilación mecánica.

Fuente: elaboración propia.

Tabla 4. Recomendaciones para el uso de corticoesteroides en neumonía adquirida en la comunidad severa, basados en las guías publicadas este año por la Sociedad de Medicina Crítica de los EE. UU. (SCCM)39



Fuente: elaboración propia.

Tabla 5. Resumen de las guías internacionales sobre el uso de CCs en NAC



Nota: siglas de las Sociedades: ALAT: Asociación Torácica Latinoamericana; ATS: Asociación Americana del Tórax; ERS: Sociedad Respiratoria europea; ESICM: Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos; ESCMID: Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas; IDSA: Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas.

CORTICOESTEROIDES: HC: hidrocortisona; MP: metilprednisolona.

Fuente: elaboración propia.

Queda mucho por saber. Los estudios del futuro sin duda ayudarán a esclarecer el efecto de los CCs en NAC. Los mismos deberán responder las preguntas que quedan:

  1. Si los CCs son efectivos en NAC moderada.
  2. Si entre aquellos con NAC severa existen fenotipos capaces de diferenciar grupos más propensos a recibir el beneficio o el perjuicio de los esteroides. Este tema en particular es fascinante cuando revisamos la evidencia reciente sobre las diferencias fenotípicas, basado en las concentraciones sanguíneas de diversos biomarcadores, en pacientes con SDRA, que los hace más o menos predispuestos a beneficiarse de las terapias actualmente disponibles42. Se ha demostrado que los pacientes con NAC exhiben perfiles inflamatorios similares a os encontrados en pacientes con SDRA43, y existe evidencia, aunque muy preliminar, de que diferentes fenotipos respondan de manera distinta44.
  3. El tipo, la dosis y la duración del tratamiento.

El tema del uso CCs en NAC seguirá siendo tema de debate por años, y todavía no tenemos todas las respuestas. Se me ocurre citar al famoso novelista y poeta Jack Kerouac cuando dijo: “No tuve otra cosa que ofrecer a nadie más que mi propia confusión”. A pesar de las controversias, esperamos haber podido ofrecer un poco de luz sobre este apasionante tema.

Conflictos de interés

Ninguno.

Lista de abreviaturas y siglas

CCs: corticoesteroides

CIRCI: siglas en inglés del síndrome insuficiencia de corticoesteroides en pacientes críticamente enfermos (Critical illness-related corticosteroid insufficiency)

CR: coeficiente de riesgo

CRP: Proteína C reactiva (C reactive protein)

DXM: dexametasona

HC: hidrocortisona

IC: intervalo de confidencia

MP: metilprednisolona

NAC: neumonía adquirida en la comunidad

Pd: prednisona

P-S: prednisolona

SDRA: síndrome de distrés respiratorio del adulto

SOFA: Evaluación secuencial del fallo multiorgánico (Sequential Organ Failure Assessment)

UCI: Unidad de Cuidados Intensivos

VM: ventilación mecánica

Referencias bibliográficas

  1. Perla D, Marmorston J. Suprarenal Cortical Hormone and Salt in the Treatment of Pneumonia and Other Severe Infections. Endocrinology. 1940;27(3):367-74. doi:10.1210/endo-27-3-367
  2. Menéndez R, Cavalcanti M, Reyes S, et al. Markers of treatment failure in hospitalised community acquired pneumonia. Thorax. 2008;63(5):447-52. doi: https://doi.org/10.1136/thx.2007.086785
  3. Shindo Y, Ito R, Kobayashi D, et al. Risk factors for 30-day mortality in patients with pneumonia who receive appropriate initial antibiotics: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2015;15(9):1055-65. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00151-6
  4. Ferrara JL, Abhyankar S, DG. G. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. Transplant Procedures. 1993;25(1):1216-7.
  5. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intens Care Med. 2017;43(12):1751-63. doi: 10.1007/s00134-017-4919-5
  6. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. vol 1. Acute pneumonia. Churchill Livingstone; 2015, pp. 823-846.
  7. Wunderink RG. Corticosteroids for Severe Community-Acquired Pneumonia Not for Everyone. Jama-J Am Med Assoc. 2015;313(7):673-4. doi:DOI https://doi.org/10.1001/jama.2015.115
  8. GBD 2016 Lower Respiratory Infections Collaborators. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory infections in 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect Dis. 2018;18(11):1191-210. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30310-4
  9. Gattarello S, Borgatta B, Sole´-Violan J, et al. Decrease in mortality in severe community-acquired pneumococcal pneumonia: impact of improving antibiotic strategies (2000-2013). Chest. 2014;146:22-31. doi: 10.1378/chest.13-1531
  10. Kellum JA, Kong L, Fink MP, et al. Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study. Arch Int Med. 2007;167(15):1655-63. doi: 10.1001/archinte.167.15.1655
  11. Kaplan V AD, Griffin MF, et al. Hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age- and sex-related patterns of care and outcome in the United States. Am J Resp Crit Care Med. 2002;165:766-72. doi: 10.1164/ajrccm.165.6.2103038
  12. Meduri GU, Shih MC, Bridges L, et al. ESCAPe Study Group. Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intens Care Med. 2022;48(8):1009-23. doi: 10.1007/s00134-022-06684-3.
  13. Dequin PF MF, Quenot JP, et al. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. New Engl J Med. 2023;388(21):1931-41. doi: 10.1056/NEJMoa2215145.
  14. Stern A, Skalsky K, Avni T, et al. Corticosteroids for pneumonia. Cochrane Db Syst Rev. 2017;12(12):1-88. doi: 10.1002/14651858.CD007720.
  15. Pastores SM, Annane D, Rochwerg B, Sccm, Esicm. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part II): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intens Care Med. 2018;44(4):474-77. doi: 10.1007/s00134-017-4951-5
  16. Metlay JP WG, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(7):e45-e67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST
  17. Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intens Care Med. 2021;47(5):521-37. doi: 10.1007/s00134-021-06394-2
  18. Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 A Meta-analysis. Jama-J Am Med Assoc. 2020;324(13):1330-41. doi: 10.1001/jama.20 20.17023
  19. Mandell LA WR, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2(2):S27-72. doi: 10.1086/511159
  20. Cain DW, Cidlowski JA. Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol. 2017;17:233-47. doi: 10.1038/nri.2017.1
  21. Roquilly A BA, Jacqueline C, et al. Hydrocortisone prevents immunosuppression by interleukin-10+ natural killer cells after trauma-hemorrhage. Crit Care Med. 2014;42:e752–761. doi: 10.1097/CCM.0000000000000658
  22. Saleem N, Kulkarni A, Snow TAC, et a. Effect of Corticosteroids on Mortality and Clinical Cure in Community-Acquired Pneumonia A Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression of Randomized Control Trials. Chest. 2023;163:484-97. doi: 10.1016/j.chest.2022.08.2229
  23. Torres A, Sibila O, Ferrer M, et al. Effect of Corticosteroids on Treatment Failure Among Hospitalized Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia and High Inflammatory Response A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;313:677-86. doi: 10.1001/jama.2015.88
  24. Pitre T, Rochwerg B, Zeraatkar D. Corticosteroids in Community-Acquired Pneumonia In or Out? Chest. Jan 2023;163(1):E47-E48. doi: 10.1016/j.chest.2022.09.036
  25. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. New Engl J Med. 1997;36(4):243-50. doi: 10.1056/NEJM199701233360402
  26. Metlay JP WG. Time to Treat Severe Community-Acquired Pneumonia with Steroids? N Engl J Med. 2023;388:2001-2. doi: 10.1056/NEJMe2302544
  27. Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-VanTam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Db Syst Rev. 2016;(3). doi: 10.1002/14651858.CD010406
  28. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, Kamel T, Ricard JD, Badie J, Reignier J, Heming N, Plantefève G, Souweine B, Voiriot G, Colin G, Frat JP, Mira JP, Barbarot N, François B, Louis G, Gibot S, Guitton C, Giacardi C, Hraiech S, Vimeux S, L’Her E, Faure H, Herbrecht JE, Bouisse C, Joret A, Terzi N, Gacouin A, Quentin C, Jourdain M, Leclerc M, Coffre C, Bourgoin H, Lengellé C, Caille-Fénérol C, Giraudeau B, Le Gouge A; CRICS-TriGGERSep Network. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1931-41. doi: 10.1056/NEJMoa2215145.
  29. Confalonieri M UR, Potena A, et al. Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:242-8. doi: 10.1164/rccm.200406-808OC
  30. See XY, Wang TH, Chang YC, et al. Impact of different corticosteroids on severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Bmj Open Respir Res. 2024;11(1). doi: 10.1136/bmjresp-2023-002141
  31. Cheema HA, Musheer A, Ejaz A, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for the treatment of community-acquired pneumonia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Crit Care. 2024;80:154507. doi: 10.1016/j.jcrc.2023.154507
  32. Díaz Caballero LA AA, Saleem Paryani N, et al. Comparing the efficacy of corticosteroids among patients with community-acquired pneumonia in the ICU versus non-ICU settings: A systematic review and meta-analysis. Steroids. 2024;205:205:109389:1-10. doi: 10.1016/j.steroids.2024.109389
  33. Wu JY, Tsai YW, Hsu WH, et al. Efficacy and safety of adjunctive corticosteroids in the treatment of severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 2023;27(1). doi: 10.1186/s13054-023-04561-z
  34. Bergmann F, Pracher L, Sawodny R, et al. Efficacy and Safety of Corticosteroid Therapy for Community-Acquired Pneumonia: A Meta-Analysis and Meta-Regression of Randomized, Controlled Trials. Clin Infect Dis. 2023;77:1704-13. doi: 10.1093/cid/ciad496
  35. Wu WF, Fang Q, He GJ. Efficacy of corticosteroid treatment for severe community-acquired pneumonia: A meta-analysis. Am J Emerg Med. 2018;36(2):179-84. doi: 10.1016/j.ajem.2017.07.050
  36. Huang J, Guo JQ, Li HT, Huang WB, Zhang TT. Efficacy and safety of adjunctive corticosteroids therapy for patients with severe community-acquired pneumonia A systematic review and meta-analysis. Medicine. 2019;98(13). doi: 10.1097/MD.0000000000014636
  37. Briel M, Spoorenberg SMC, Snijders D, et al. Corticosteroids in Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: Systematic Review and Individual Patient Data Metaanalysis. Clin Infect Dis. 2018;66(3):346-54. doi: 10.1093/cid/cix801
  38. Siemieniuk RAC, Meade MO, Alonso-Coello P, et al. Corticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community Acquired Pneumonia A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163(7):519-28. doi: 10.7326/M15-0715
  39. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B, et al. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med. 2024;52:e219-e233. doi: 10.1097/Ccm.0000000000006172
  40. Confalonieri M UR, Potena A, et al. Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:242-8. doi: 10.1164/rccm.200406-808OC
  41. Nafae RM RM, Amany FM, et al. Adjuvant role of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia. Egypt J Chest Dis Tuberc. 2013;62:439-45. doi: 10.1016/j.ejcdt.2013.03.009
  42. Alipanah N CC. Phenotyping in acute respiratory distress syndrome: state of the art and clinical implications. Curr Opin Crit Care. 2022;28:1-8. doi: 10.1097/MCC.0000000000000903
  43. Wittermans E, van der Zee PA, Qi H, et al. Latent class analysis-based subgroups and response to corticosteroids in hospitalized community-acquired pneumonia patients: a validation study. Erj Open Res. 2023;9(2):00577-2022. doi: 10.1183/23120541.00577-2022
  44. Wittermans E, van der Zee PA, Qi HC, et al. Community-acquired pneumonia subgroups and differential response to corticosteroids: a secondary analysis of controlled studies. Erj Open Res. 2022;8(1):Artn 00489-2021. doi: 10.1183/23120541.00489-2021